Μετάβαση στο περιεχόμενο

Η ασφάλεια των εμβολιασμών COVID-19 – Πρέπει να επανεξετάσουμε την πολιτική (επιστημονική μελέτη)

γράφουν οι: Χάραλντ Γουάλαχ 1,2,3, *,

Rainer J. Klement 4 και

Wouter Aukema 5

1Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών του Πόζναν, Παιδιατρικό Νοσοκομείο, 60-572 Πόζναν, Πολωνία

2Τμήμα Ψυχολογίας, Πανεπιστήμιο Witten / Herdecke, 58448 Witten, Γερμανία

3Change Health Science Institute, 10178 Βερολίνο, Γερμανία

4Τμήμα Ογκολογίας Ακτινοβολίας, Νοσοκομείο Leopoldina, 97422 Schweinfurt, Γερμανία

5Independent Data and Pattern Scientist, Brinkenbergweg 1, 7351 BD Hoenderloo, Ολλανδία

*Συντάκτης στον οποίο πρέπει να απευθυνθεί η αλληλογραφία.

Ακαδημαϊκός συντάκτης: Ralph J. DiClemente Εμβόλια 20219 (7), 693; https://doi.org/10.3390/vaccines9070693

Το άρθρο ελήφθη: 2 Ιουνίου 2021 / Αναθεωρήθηκε: 19 Ιουνίου 2021 / Έγινε αποδεκτό: 21 Ιουνίου 2021 / Δημοσίευση: 24 Ιουνίου 2021

Μπορείτε να κατεβάσετε το πρωτότυπο άρθρο σε μορφή PDF:

Ιστορικό

Τα εμβόλια COVID-19 είχαν επιταχύνει τις κριτικές χωρίς επαρκή δεδομένα ασφάλειας. Θέλαμε να συγκρίνουμε τους κινδύνους και τα οφέλη.

Μέθοδος

Υπολογίσαμε τον αριθμό που απαιτείται για τον εμβολιασμό (NNTV) από μια μεγάλη μελέτη του Ισραήλ για την πρόληψη ενός θανάτου. Μπήκαμε στη βάση δεδομένων των Ανεπιθύμητων Αντιδράσεων (ADR) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων και του Ολλανδικού Εθνικού Μητρώου (lareb.nl) για να εξαγάγουμε τον αριθμό των περιπτώσεων που αναφέρουν σοβαρές παρενέργειες και τον αριθμό των περιπτώσεων με θανατηφόρες παρενέργειες.

Αποτέλεσμα

Το NNTV κυμαίνεται μεταξύ 200-700 για να αποφευχθεί μία περίπτωση COVID-19 για το εμβόλιο mRNA που διατίθεται στο εμπόριο από την Pfizer, ενώ η NNTV για την πρόληψη ενός θανάτου κυμαίνεται μεταξύ 9000 και 50.000 (διάστημα εμπιστοσύνης 95%), με το 16.000 ως εκτίμηση σημείου. Ο αριθμός των περιπτώσεων που εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες έχει αναφερθεί σε 700 περιπτώσεις ανά 100.000 εμβολιασμούς. Επί του παρόντος, βλέπουμε 16 σοβαρές παρενέργειες ανά 100.000 εμβολιασμούς και ο αριθμός των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών είναι 4,11 / 100.000 εμβολιασμοί. Για τρεις θανάτους που εμποδίζονται από τον εμβολιασμό, πρέπει να δεχτούμε δύο που προκαλούνται από τον εμβολιασμό.

Συμπεράσματα : Αυτή η έλλειψη σαφούς οφέλους αναγκάζει τις κυβερνήσεις να επανεξετάσουν την πολιτική εμβολιασμού τους.

1. Εισαγωγή

Κατά τη διάρκεια της πανδημίας SARS-CoV2, τέθηκαν σε εφαρμογή νέα κανονιστικά πλαίσια που επέτρεψαν την ταχεία αναθεώρηση των δεδομένων και την εισαγωγή νέων εμβολίων χωρίς δεδομένα ασφαλείας [ 1 ]. Πολλά από τα νέα εμβόλια χρησιμοποιούν εντελώς νέες τεχνολογίες που δεν είχαν χρησιμοποιηθεί ποτέ πριν στον άνθρωπο. Το σκεπτικό αυτής της δράσης ήταν ότι η πανδημία ήταν μια τόσο πανταχού παρούσα και επικίνδυνη απειλή που απαιτεί εξαιρετικά μέτρα. Σε εύθετο χρόνο, ξεκίνησε η εκστρατεία εμβολιασμού κατά του SARS-CoV2. Μέχρι σήμερα (18 Ιουνίου 2021), περίπου 304,5 εκατομμύρια δόσεις εμβολιασμού έχουν χορηγηθεί στην ΕΕ ( https://qap.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/vaccine-tracker.html#distribution-tab (προσπελάστηκε στις 18 Ιουνίου 2021)), ως επί το πλείστον το προϊόν εμβολιαστικού φορέα που αναπτύχθηκε από την ομάδα εμβολιασμού της Οξφόρδης και κυκλοφόρησε από την AstraZeneca, Vaxzevria [ 2 ] (κάλυψη περίπου 25% στην ΕΕ), το προϊόν εμβολιασμού RNA της BioNTec που κυκλοφορεί από την Pfizer, Comirnaty [ 3 , 4 ] (περίπου 60%), και το προϊόν εμβολιασμού mRNA αναπτύχθηκε από τη Moderna [ 5 ] (περίπου 10%). Άλλοι αντιπροσωπεύουν μόνο περίπου το 5% όλων των εμβολιασμών. Δεδομένου ότι αυτά τα εμβόλια δεν έχουν δοκιμαστεί ποτέ για την ασφάλειά τους σε μελλοντικές μελέτες παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, θεωρήσαμε χρήσιμο να προσδιορίσουμε την αποτελεσματικότητα των εμβολίων και να τα συγκρίνουμε με το κόστος όσον αφορά τις παρενέργειες.

2. Μέθοδοι

Χρησιμοποιήσαμε μια μεγάλη ισραηλινή έρευνα πεδίου [ 6 ] στην οποία συμμετείχαν περίπου ένα εκατομμύριο άτομα και τα δεδομένα που αναφέρονται σε αυτή για να υπολογίσουμε τον αριθμό που απαιτείται για τον εμβολιασμό (NNTV) ώστε να αποτρέψουμε μία περίπτωση μόλυνσης από SARS-CoV2 και για να αποτρέψουμε έναν θάνατο που προκαλείται από το COVID-19 . Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε τα πιο εξέχοντα δεδομένα δοκιμής από τις δοκιμές φάσης 3 για την αξιολόγηση του NNTV [ 4 , 5 , 7]. Το NNTV είναι το αντίστροφο της απόλυτης διαφοράς κινδύνου μεταξύ του κινδύνου στην ομάδα υπό θεραπεία και στην ομάδα ελέγχου, που εκφράζεται με δεκαδικούς. Για να δώσουμε ένα τεχνητό παράδειγμα: Μια απόλυτη διαφορά κινδύνου της τάξεως του 0,8 μεταξύ της ομάδας ελέγχου και (της ομάδας) κινδύνου, το 0,3 στην ομάδα θεραπείας θα είχε ως αποτέλεσμα απόλυτη διαφορά κινδύνου 0,5. Έτσι, ο αριθμός που απαιτείται για τη θεραπεία ή το NNTV θα ήταν 1 / 0,5 = 2. Αυτή είναι η κλινική αποτελεσματικότητα του εμβολίου.

Ελέγξαμε τη βάση δεδομένων Adverse Drug Reaction (ADR) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Ιατρικής (EMA: http://www.adrreports.eu/en/search_subst.html #, πρόσβαση στις 28 Μαΐου 2021 · τα εμβόλια COVID-19 είναι προσβάσιμα στην ενότητα » C ”στο ευρετήριο). Αναζητώντας τον αριθμό των μεμονωμένων περιπτώσεων με παρενέργειες που αναφέρθηκαν για τα τρία πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα εμβόλια (Comirnaty by BioNTech / Pfizer, το προϊόν του εμβολιαστικού φορέα Vaxzevria που κυκλοφόρησε από την AstraZeneca και το εμβόλιο mRNA από τη Moderna) ανά χώρα, ανακαλύψαμε ότι η η αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών ποικίλλει κατά παράγοντα 47 ( Εικόνα 1). Ενώ ο ευρωπαϊκός μέσος όρος είναι 127 μεμονωμένες αναφορές ασφάλειας περιπτώσεων (ICSR), δηλαδή, περιπτώσεις με αναφορές παρενεργειών, ανά 100.000 εμβολιασμούς, οι ολλανδικές αρχές έχουν καταχωρίσει 701 αναφορές ανά 100.000 εμβολιασμούς, ενώ η Πολωνία έχει καταγράψει μόνο 15 ISCR ανά 100.000 εμβολιασμούς. Υποθέτοντας ότι αυτή η διαφορά δεν οφείλεται σε διαφορετική εθνική ευαισθησία σε παρενέργειες εμβολιασμού, αλλά λόγω διαφορετικών εθνικών προτύπων αναφοράς, αποφασίσαμε να χρησιμοποιήσουμε τα δεδομένα του ολλανδικού εθνικού μητρώου ( https://www.lareb.nl/coronameldingen ; προσπελάθηκε στις 29 Μαΐου 2021) για τον υπολογισμό του αριθμού των σοβαρών και θανατηφόρων παρενεργειών ανά 100.000 εμβολιασμούς. Συγκρίνουμε αυτές τις ποσότητες με το NNTV για να αποτρέψουμε ένα κλινικό περιστατικό και ένα θάνατο από το COVID-19.

Σχήμα 1. Μεμονωμένες αναφορές περιστατικών ασφαλείας σε συνδυασμό με εμβόλια COVID 19 στην Ευρώπη.

3. Αποτελέσματα

Ο Cunningham ήταν ο πρώτος που επεσήμανε το υψηλό NNTV σε ένα σχόλιο χωρίς αξιολόγηση από ομοτίμους: Περίπου 256 άτομα χρειάστηκαν να εμβολιαστούν με το εμβόλιο Pfizer για να αποφευχθεί μια περίπτωση [ 8 ]. Μια πρόσφατη μεγάλη μελέτη πεδίου στο Ισραήλ με περισσότερους από ένα εκατομμύριο συμμετέχοντες [ 6 ], όπου το Comirnaty, το προϊόν εμβολιασμού mRNA που κυκλοφόρησε από την Pfizer, μας επέτρεψε να υπολογίσουμε με ακρίβεια τον αριθμό. Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα δεδομένα αυτής της μελέτης με βάση ταιριασμένα ζεύγη, χρησιμοποιώντας αντιστοίχιση βαθμολογίας τάσης με μεγάλο αριθμό μεταβλητών αναφοράς, στις οποίες τόσο τα εμβολιασμένα όσο και τα μη εμβολιασμένα άτομα εξακολουθούσαν να κινδυνεύουν στην αρχή μιας καθορισμένης περιόδου [ 6 ]. Χρησιμοποιήσαμε κυρίως τις εκτιμήσεις από τον Πίνακα 1, επειδή είναι πιθανότατα πιο κοντά στην πραγματική ζωή και προέρχονται από τη μεγαλύτερη μελέτη πεδίου μέχρι σήμερα. Ωστόσο, αναφέρουμε επίσης τα δεδομένα από τις δοκιμές φάσης 3 που διεξήχθησαν για τη λήψη κανονιστικής έγκρισης στον Πίνακα 2 και τα χρησιμοποιήσαμε για ανάλυση ευαισθησίας.

Πίνακας 1. Διαφορές κινδύνου και αριθμός που απαιτείται για τον εμβολιασμό (NNTV) για την πρόληψη μίας μόλυνσης, ενός περιστατικού συμπτωματικής ασθένειας και ενός θανάτου από το COVID-19. Δεδομένα από τους Dagan et al. [ 6 ], N = 596.618 σε κάθε ομάδα.

Πίνακας 2. Ο αριθμός που απαιτείται για τον εμβολιασμό (NNTV) υπολογίστηκε από τις βασικές φάσεις 3 των ρυθμιστικών δοκιμών των εμβολίων SARS-CoV2 mRNA των Moderna, BioNTech / Pfizer και Sputnik (το εμβόλιο φορέα του Astra-Zeneca δεν περιλαμβάνεται εδώ, καθώς η μελέτη [ 9 ] ελέγχθηκε ενεργά και όχι ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο

* Τροποποιημένη πρόθεση θεραπείας-πληθυσμού – βάση υπολογισμού. ** λήφθηκε από τη δημοσίευση λόγω ελαφρώς διαφορετικών αριθμών περιπτώσεων. Το αποτέλεσμα $ ήταν μια συμπτωματική περίπτωση COVID-19. § Το αποτέλεσμα ήταν μια επιβεβαιωμένη λοίμωξη με PCR-test. 1 μετά από 6 εβδομάδες. 2 μετά από 4 εβδομάδες. 3 μετά από 3 εβδομάδες.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι στην ισραηλινή μελέτη πεδίου, η αθροιστική συχνότητα της μόλυνσης, ορατή στην ομάδα ελέγχου μετά από επτά ημέρες, ήταν χαμηλή (εκτίμηση κατά Kaplan-Meier <0,5%? Σχήμα 2 στην εργασία Dagan et al [. 6 ]) και παρέμεινε κάτω από το 3% μετά από έξι εβδομάδες. Στις άλλες μελέτες, τα ποσοστά επίπτωσης μετά από τρεις έως έξι εβδομάδες στις ομάδες εικονικού φαρμάκου ήταν εξίσου χαμηλά, μεταξύ 0,85% και 1,8%. Οι απόλυτες μειώσεις του κινδύνου μόλυνσης που δόθηκαν από τους Dagan et al. [ 6 ] μεταφράστηκε σε NNTV 486 (95% CI, 417–589) δύο έως τρεις εβδομάδες μετά την πρώτη δόση, ή 117 (90–161) μετά τη δεύτερη δόση έως το τέλος της παρακολούθησης για να αποφευχθεί μια τεκμηριωμένη περίπτωση ( Πίνακας 1 ). Εκτιμήσεις του NNTV για την πρόληψη της λοίμωξης CoV2 από τις δοκιμές φάσης 3 των προϊόντων εμβολιασμού που χρησιμοποιούνται ευρέως [3 , 4 , 5 ] ήταν μεταξύ 61 (Moderna) και 123 ( Πίνακας 2 ) και εκτιμήθηκε ότι ήταν 256 από τον Cunningham [ 8 ]. Ωστόσο, θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι το αποτέλεσμα «Τεκμηριωμένη λοίμωξη» στον Πίνακα 1 αναφέρεται σε λοίμωξη CoV2 όπως ορίζεται από ένα θετικό τεστ PCR, δηλαδή, χωρίς να ληφθούν υπόψη τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα [ 10 ], έτσι ώστε το αποτέλεσμα «συμπτωματική ασθένεια» να μπορεί αντανακλά καλύτερα την αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Όταν χρησιμοποιήθηκε ως κλινικά συμπτωματικό COVID-19 μέχρι το τέλος της παρακολούθησης ως αποτέλεσμα, το NNTV εκτιμήθηκε ως 217 (95% CI, 154–304).

Στην ισραηλινή επιτόπια μελέτη, 4460 άτομα στην ομάδα εμβολιασμού μολύνθηκαν κατά την περίοδο της μελέτης και εννέα άτομα πέθαναν, μεταφράζοντας σε ποσοστό θνησιμότητας λοίμωξης (IFR) 0,2% στην ομάδα εμβολιασμού. Στην ομάδα ελέγχου, 6100 μολύνθηκαν και 32 πέθαναν, με αποτέλεσμα ένα IFR 0,5%, το οποίο βρίσκεται εντός του εύρους που βρέθηκε από μια κριτική [ 11 ].

Χρησιμοποιώντας τα δεδομένα από τον Πίνακα 1 , υπολογίσαμε την απόλυτη διαφορά κινδύνου ως 0,00006 (ARD για την πρόληψη ενός θανάτου μετά από τρεις έως τέσσερις εβδομάδες), που μεταφράζεται σε NNTV 16.667. Το διάστημα εμπιστοσύνης 95% κυμαινόταν από 9.000 έως 50.000. Έτσι, μεταξύ 9.000 και 50.000 ανθρώπων πρέπει να εμβολιαστούν, κατ’ εκτίμηση περίπου 16.000, για να αποφευχθεί ένας θάνατος που σχετίζεται με το COVID-19.

Για τις άλλες μελέτες που αναφέρονται στον Πίνακα 2 , στην περίπτωση που η θετική μόλυνση ήταν το αποτέλεσμα [ 7 ], υπολογίσαμε το NNTV για να αποτρέψουμε έναν θάνατο χρησιμοποιώντας την εκτίμηση IFR 0,5%. στην περίπτωση που το κλινικά θετικό COVID-19 ήταν το αποτέλεσμα [ 4 , 5 ], χρησιμοποιήσαμε το ποσοστό θνησιμότητας της περίπτωσης που υπολογίστηκε ως ο αριθμός των περιπτώσεων COVID-19 παγκοσμίως διαιρούμενο με τους θανάτους που σχετίζονται με το COVID-19, που ήταν 2% ( https: /www.worldometers.info/coronavirus/ (Πρόσβαση στις 29 Μαΐου 2021). Στην περίπτωση του εμβολίου Sputnik, θα πρέπει λοιπόν να εμβολιαστούν 22.000 άτομα για να αποφευχθεί ένας θάνατος. Στην περίπτωση του εμβολίου Moderna, θα πρέπει να εμβολιαστούν 3.050 άτομα για να αποφευχθεί ένας θάνατος. Στην περίπτωση του Comirnaty, του εμβολίου Pfizer, 6.150 εμβολιασμένοι άνθρωποι θα αποτρέψουν έναν θάνατο, αν και χρησιμοποιώντας τον αριθμό του Cunningham [ 8 ], θα ήταν 12.300 εμβολιασμοί για την πρόληψη ενός θανάτου.Τα δεδομένα ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στο ολλανδικό μητρώο ( www.lareb.nl/coronameldingen (πρόσβαση στις 27 Μαΐου 2021)) παρατίθενται στον πίνακα 3 .

Πίνακας 3. Μεμονωμένες αναφορές ασφάλειας περιπτώσεων για τα πιο διαδεδομένα εμβόλια COVID-19 σύμφωνα με το ολλανδικό μητρώο ανεπιθύμητων ενεργειών ( www.lareb.nl/coronameldingen (πρόσβαση στις 29 Μαΐου 2021)), τους απόλυτους αριθμούς ανά εμβόλιο και την τυποποίηση ανά 100.000 εμβολιασμοί.

(1) 
https://www.lareb.nl/coronameldingen . 
(2) 
https://www.lareb.nl/pages/update-van-bijwerkingen . 
(3) 
https://coronadashboard.rijksoverheid.nl/landelijk/vaccinaties . 
(4) 
https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/data-covid-19-vaccination-eu-eea . 
Η πρόσβαση σε όλους τους ιστότοπους έγινε στις 27 Μαΐου 2021. Η ολλανδική κυβέρνηση ανέφερε δύο αριθμούς. 
πήραμε τα υπολογιζόμενα ποσά.

Επομένως, πρέπει να αποδεχτούμε ότι περίπου 16 περιπτώσεις θα εμφανίσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από εμβόλια COVID-19 ανά 100.000 εμβολιασμούς και περίπου τέσσερα άτομα θα πεθάνουν από τις συνέπειες του εμβολιασμού ανά 100.000 εμβολιασμούς. Υιοθέτηση της σημειακής εκτίμησης NNTV = 16.000 (95% CI, 9000–50.000) για την πρόληψη ενός θανάτου που σχετίζεται με το COVID-19, για κάθε έξι (95% CI, 2–11) θανάτους που εμποδίζονται από τον εμβολιασμό, ενδέχεται να έχουμε τέσσερις θανάτους ως συνέπεια αυτού ή που σχετίζεται με τον εμβολιασμό. Με απλά λόγια: Καθώς αποτρέπουμε τρεις θανάτους μέσω του εμβολιασμού, υφιστάμεθα δύο θανάτους από αυτόν.

Η αναλογία κινδύνου-οφέλους φαίνεται καλύτερη αν δεχτούμε τα ισχυρότερα μεγέθη επίδρασης από τις δοκιμές φάσης 3. Χρησιμοποιώντας την εκτίμηση του Cunningham για το NNTV = 12.300, το οποίο προέρχεται από ένα σχόλιο που δεν αξιολογήθηκε από ομοτίμους, καταλήξαμε σε οκτώ θανάτους που παρεμποδίστηκαν ανά 100.000 εμβολιασμούς και, στην καλύτερη περίπτωση, 33 θάνατοι παρεμποδίστηκαν από 100.000 εμβολιασμούς. Έτσι, στην καλύτερη περίπτωση, διακινδυνεύουμε τέσσερις θανάτους για να αποτρέψουμε 33 θανάτους, αναλογία κινδύνου-οφέλους 1: 8. Ο λόγος κινδύνου-οφέλους όσον αφορά τους θανάτους που αποτρέπονται και τους θανάτους που προκύπτουν κυμαίνεται από 2: 3 έως 1: 8, αν και τα δεδομένα της πραγματικής ζωής υποστηρίζουν επίσης αναλογίες τόσο υψηλές όσο 2: 1, δηλαδή διπλάσιος κίνδυνος θανάτου από εμβολιασμού σε σύγκριση με το COVID-19, βρισκόμαστε εντός του ορίου εμπιστοσύνης της τάξεως του 95%.

4. Συζήτηση

Τα εμβόλια COVID-19 είναι ανοσολογικά αποτελεσματικά και μπορούν – σύμφωνα με τις δημοσιεύσεις – να αποτρέψουν λοιμώξεις, νοσηρότητα και θνησιμότητα που σχετίζονται με το SARS-CoV2. Ωστόσο, επιβαρύνονται με κόστος. Εκτός από το οικονομικό κόστος, υπάρχουν συγκριτικά υψηλά ποσοστά παρενεργειών και θανάτων. Το τρέχον ποσοστό είναι περίπου τέσσερις θάνατοι ανά 100.000 εμβολιασμούς, όπως τεκμηριώνεται από το πληρέστερο ευρωπαϊκό σύστημα τεκμηρίωσης, το ολλανδικό μητρώο ανεπιθύμητων ενεργειών (lareb.nl). Αυτό ταιριάζει καλά με μια πρόσφατη ανάλυση του συστήματος αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών εμβολίων στις ΗΠΑ, το οποίο διαπίστωσε 3,4 θανάτους ανά 100.000 εμβολιασμούς, κυρίως με τα εμβόλια Comirnaty (Pfizer) και Moderna [ 12 ].

Είναι λίγα ή πολλά; Αυτό είναι δύσκολο να πούμε, και η απάντηση εξαρτάται από την άποψη κάποιου για το πόσο σοβαρή είναι η πανδημία και αν η κοινή υπόθεση ότι δεν υπάρχει σχεδόν καμία έμφυτη ανοσολογική άμυνα ή ανοσοαντίδραση είναι αλήθεια. Μερικοί υποστηρίζουν ότι μπορούμε να υποθέσουμε τη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα αντισωμάτων έναντι των συμβατικών κοροναϊών στο 30-50% του πληθυσμού [ 13 , 14 , 15 , 16 ]. Αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί τα παιδιά και οι νεότεροι άνθρωποι υποφέρουν σπάνια από το SARS-CoV2 [ 17 , 18 , 19 ]. Είναι δύσκολο να μετρηθεί μια έμφυτη ανοσολογική αντίδραση. Έτσι, οι χαμηλές τιμές οροεπιπολασμού [ 20 , 21 , 22] μπορεί όχι μόνο να αντικατοπτρίζει την έλλειψη ανοσίας στην αγέλη, αλλά και ένα μείγμα μη ανιχνευμένης διασταυρούμενης αντιδραστικότητας αντισωμάτων έναντι άλλων κοροναϊών, καθώς και τον καθαρισμό της μόλυνσης από έμφυτη ανοσία.

Ωστόσο, πρέπει να λάβουμε υπόψη το απλό νομικό γεγονός ότι ένας θάνατος που σχετίζεται με έναν εμβολιασμό είναι διαφορετικός σε είδος και νομική κατάσταση από έναν θάνατο που επήλθε ως συνέπεια μιας τυχαίας μόλυνσης.

Τα δεδομένα μας πρέπει να προβληθούν υπό το φως των εγγενών περιορισμών της:

Η μελέτη που χρησιμοποιήσαμε για τη μέτρηση του NNTV ήταν μια μελέτη πεδίου, παρόλο που είναι η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα. Τα άλλα δεδομένα προέρχονται από ρυθμιστικές δοκιμές που δεν έχουν σχεδιαστεί για την ανίχνευση των μέγιστων αποτελεσμάτων. Η επιτόπια μελέτη ήταν κάπως συγκεκριμένη για την κατάσταση στο Ισραήλ, και μελέτες σε άλλες χώρες και άλλους πληθυσμούς ή άλλες μελέτες παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία μπορεί να αποκαλύψουν πιο ευεργετικά μεγέθη κλινικών επιδράσεων όταν ο επιπολασμός της λοίμωξης είναι υψηλότερος. Αυτή η επιτόπια μελέτη υπέφερε επίσης από ορισμένα προβλήματα, καθώς πολλές περιπτώσεις λογοκρίθηκαν για άγνωστους λόγους, πιθανώς λόγω απώλειας παρακολούθησης. Ωστόσο, οι κανονιστικές μελέτες αντισταθμίζουν ορισμένες από τις αδυναμίες και, ως εκ τούτου, δημιουργούν μια κάπως πιο ευεργετική αναλογία κινδύνου-οφέλους.

Η βάση δεδομένων ADR του EMA συλλέγει αναφορές διαφορετικών ειδών, από γιατρούς, ασθενείς και αρχές. Παρατηρήσαμε ( Σχήμα 1) ότι τα πρότυπα αναφοράς διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό από χώρα σε χώρα. Ίσως χρειαστεί για τον EMA και για τις εθνικές κυβερνήσεις να εγκαταστήσουν καλύτερες διαδικασίες παρακολούθησης προκειμένου να δημιουργήσουν πιο αξιόπιστα δεδομένα. Ορισμένες χώρες έχουν αυστηρά σχήματα αναφοράς, άλλες αναφέρουν με αρκετά χαλαρό τρόπο. Καθώς πρέπει να υποθέσουμε ότι ο μέσος αριθμός ανεπιθύμητων ενεργειών είναι περίπου παρόμοιος μεταξύ των χωρών, θα περιμέναμε μια παρόμοια ποσόστωση αναφοράς. Ωστόσο, κατά τον έλεγχο των αναφορών σύμφωνα με χώρες, μπορούμε να δούμε μια μεγάλη διαφορά. Η απόφασή μας να χρησιμοποιήσουμε τα ολλανδικά δεδομένα ως πληρεξούσιο για την Ευρώπη προήλθε από αυτήν την ανακάλυψη. Κάποιος μπορεί να θέλει να αμφισβητήσει αυτήν την απόφαση, αλλά δεν βρήκαμε δεδομένα από άλλες χώρες πιο έγκυρα από αυτά που χρησιμοποιούνται εδώ. Εκτός από αυτό, τα δεδομένα μας συμπλήρωσαν καλά τα δεδομένα από το σύστημα ανεπιθύμητων αναφορών εμβολίων CDC των ΗΠΑ [12 ], το οποίο επικυρώνει έμμεσα την απόφασή μας.

Κάποιος μπορεί να υποστηρίξει ότι είναι πάντα δύσκολο να εξακριβωθεί η αιτιότητα σε τέτοιες αναφορές. Αυτό είναι σίγουρα αλήθεια. Ωστόσο, τα ολλανδικά δεδομένα, ιδίως τα θανατηφόρα περιστατικά, πιστοποιήθηκαν από ειδικούς ιατρούς ( https://www.lareb.nl/media/eacjg2eq/beleidsplan-2015-2019.pdf (πρόσβαση στις 29 Μαΐου 2021)), σελίδα 13: «Όλες οι αναφορές που λαμβάνονται ελέγχονται για πληρότητα και πιθανές ασάφειες. Εάν είναι απαραίτητο, ζητούνται πρόσθετες πληροφορίες από τον αναφέροντα ή / και τον θεράποντα ιατρό. Η αναφορά καταχωρείται στη βάση δεδομένων με όλες τις απαραίτητες πληροφορίες. Οι παρενέργειες κωδικοποιούνται σύμφωνα με τα ισχύοντα (διεθνή) πρότυπα. Στη συνέχεια, γίνεται ατομική αξιολόγηση της έκθεσης. Οι εκθέσεις διαβιβάζονται στην ευρωπαϊκή βάση δεδομένων (Eudravigilance) και στη βάση δεδομένων του Συνεργαζόμενου Κέντρου Διεθνούς Παρακολούθησης Ναρκωτικών της ΠΟΥ στην Ουψάλα. Οι κάτοχοι εγγραφής ενημερώνονται για τις αναφορές που αφορούν το προϊόν τους .»).

Μια πρόσφατη πειραματική μελέτη έδειξε ότι η πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV2 είναι επαρκής για να προκαλέσει ενδοθηλιακή βλάβη [ 23 ]. Αυτό παρέχει μια πιθανή αιτιακή λογική για τις πιο σοβαρές και συχνότερες παρενέργειες, δηλαδή, αγγειακά προβλήματα όπως θρομβωτικά συμβάντα. Τα εμβόλια με βάση τον φορέα COVID-19 μπορούν να παράγουν διαλυτές πρωτεΐνες ακίδων, οι οποίες πολλαπλασιάζουν τις πιθανές θέσεις βλάβης [ 24 ]. Η ακιδική πρωτεΐνη περιέχει επίσης περιοχές που μπορεί να δεσμεύονται με χολινεργικούς υποδοχείς, υπονομεύοντας έτσι τις χολινεργικές αντιφλεγμονώδεις οδούς, ενισχύοντας τις φλεγμονώδεις διεργασίες [ 25 ]. Μια πρόσφατη ανασκόπηση ανέφερε πολλές άλλες πιθανές παρενέργειες των εμβολίων COVID-19 mRNA που μπορεί επίσης να εμφανιστούν αργότερα από ό, τι στις περιόδους παρατήρησης που καλύπτονται εδώ [ 26 ].

Στην ισραηλινή επιτόπια μελέτη, η περίοδος παρατήρησης ήταν έξι εβδομάδες και στις κανονιστικές μελέτες των ΗΠΑ μεταξύ τεσσάρων έως έξι εβδομάδων, μια περίοδος που θεωρείται συνήθως επαρκής για να δει μια κλινική επίδραση ενός εμβολίου, επειδή θα ήταν επίσης το χρονικό πλαίσιο εντός που κάποιος που είχε μολυνθεί αρχικά θα αρρωστήσει και ίσως πεθάνει Εάν η περίοδος παρατήρησης ήταν μεγαλύτερη, το μέγεθος της κλινικής επίδρασης θα μπορούσε να είχε αυξηθεί, δηλαδή, το NNTV θα μπορούσε να είχε μειωθεί και, κατά συνέπεια, η αναλογία οφέλους προς βλάβη θα μπορούσε να είχε αυξηθεί υπέρ των εμβολίων. Ωστόσο, όπως προαναφέρθηκε, υπάρχει επίσης η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών με κάποια καθυστέρηση και επηρεάζοντας την αναλογία κινδύνου-οφέλους προς την αντίθετη κατεύθυνση [ 26 ]. Αυτό πρέπει να μελετηθεί συστηματικότερα σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη παρατήρησης.

Ένα άλλο σημείο που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι ότι αρχικά, κυρίως τα ηλικιωμένα άτομα και τα άτομα που κινδυνεύουν εισήλθαν στα εθνικά προγράμματα εμβολιασμού. Πρέπει να ελπίζουμε ότι ο αριθμός των θανάτων θα μειωθεί ως συνέπεια των εμβολιασμών, καθώς η ηλικία αυτών των εμβολιασμών μειώνεται.

Ωστόσο, πιστεύουμε ότι, λαμβανομένων υπόψη των δεδομένων, δεν πρέπει να περιμένουμε να δούμε αν θα προκύψουν περισσότεροι θάνατοι, αλλά αντ ‘αυτού χρησιμοποιούμε τα διαθέσιμα δεδομένα για να μελετήσουμε ποιος μπορεί να κινδυνεύει να υποστεί παρενέργειες και να ακολουθήσει μια επιμελή διαδρομή.

Τέλος, σημειώνουμε ότι από την εμπειρία με την αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών από άλλα φάρμακα, μόνο ένα μικρό μέρος των παρενεργειών αναφέρεται σε βάσεις δεδομένων ανεπιθύμητων ενεργειών [ 27 , 28 ]. Η διάμεση αναφορά δεν μπορεί να φτάσει το 95% [ 29 ].

Δεδομένου αυτού του γεγονότος και του μεγάλου αριθμού σοβαρών παρενεργειών που έχουν ήδη αναφερθεί, πρέπει να επανεξεταστεί η τρέχουσα πολιτική τάση εμβολιασμού παιδιών που διατρέχουν πολύ χαμηλό κίνδυνο να πάσχουν από COVID-19.

5. Συμπεράσματα

Η παρούσα αξιολόγηση θέτει το ερώτημα εάν θα ήταν απαραίτητο να επανεξετάσουμε τις πολιτικές και να χρησιμοποιήσουμε τα εμβόλια COVID-19 με πιο φειδώ και με διακριτική ευχέρεια μόνο σε εκείνους που είναι διατεθειμένοι να αποδεχτούν τον κίνδυνο επειδή αισθάνονται ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο από την πραγματική μόλυνση από την πλαστή μόλυνση . Ίσως να είναι απαραίτητο να μειώσετε τον ενθουσιασμό με νηφάλια γεγονότα; Κατά την άποψή μας, ο EMA και οι εθνικές αρχές πρέπει να ξεκινήσουν μια επισκόπηση ασφάλειας στη βάση δεδομένων ασφαλείας των εμβολίων COVID-19 και οι κυβερνήσεις πρέπει να εξετάσουν προσεκτικά τις πολιτικές τους υπό το φως αυτών των δεδομένων. Στην ιδανική περίπτωση, οι ανεξάρτητοι επιστήμονες θα πρέπει να διενεργούν διεξοδικές αναλύσεις περιπτώσεων για τις πολύ σοβαρές περιπτώσεις, έτσι ώστε να υπάρχουν τεκμηριωμένες συστάσεις σχετικά με το ποιος είναι πιθανό να επωφεληθεί από τον εμβολιασμό SARS-CoV2 και ποιος κινδυνεύει να υποφέρει από παρενέργειες. Επί του παρόντος, οι εκτιμήσεις μας δείχνουν ότι πρέπει να δεχτούμε τέσσερις θανατηφόρες και 16 σοβαρές παρενέργειες ανά 100.000 εμβολιασμούς για να σώσουμε τις ζωές 2-11 ατόμων ανά 100.000 εμβολιασμούς, θέτοντας κινδύνους και οφέλη στην ίδια τάξη μεγέθους.

Συνεισφορές συγγραφέα

Έννοια, HW; μεθοδολογία, HW; γραφή — πρωτότυπο προσχέδιο, HW; εγγυητής, HW; έλεγξε την ανάλυση για ορθότητα και συνέβαλε στη συγγραφή. RJK; ανάλυση των όγκων εμβολιασμού COVID-19 που αναφέρθηκαν από το ECDC και τις εκθέσεις ICSR από το EMA και την παραγωγή γραφημάτων, WA Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρόγραφου.

Χρηματοδότηση

Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση Διοικητικού Συμβουλίου Επισκόπησης

Αυτή ήταν μια μελέτη σχετικά με διαθέσιμα στο κοινό δεδομένα και μια δευτερεύουσα ανάλυση, και ως εκ τούτου δεν υπόκειται σε ηθική ανασκόπηση.

Ενημερωμένη δήλωση συναίνεσης

Ενημερωμένη συγκατάθεση ελήφθη από όλα τα θέματα που συμμετείχαν στις αναφερόμενες μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυσή μας.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων

Η τεκμηρίωση σχετικά με τον τρόπο εξαγωγής πληροφοριών από τις λίστες γραμμών της βάσης δεδομένων ADR του EMA, των σεναρίων SQL και των γραφικών αναπαραστάσεων είναι διαθέσιμη στη διεύθυνση http://www.aukema.org/2021/04/analysis-of-icsr-reports- at-emaeuropaeu.html (πρόσβαση στις 22 Ιουνίου 2021).

Συγκρούσεις συμφερόντων

Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

  1. Arvay, CG Genetische Impfstoffe gegen COVID-19: Hoffnung oder Risiko. Σβέιζ. Ärztezeitung 2020 , 101 , 862-864. [ Μελετητής Google ]
  2. Ramasamy, ΜΝ; Minassian, AM; Ewer, KJ; Flaxman, AL; Folegatti, ΜΜ; Owens, DR; Voysey, Μ .; Aley, ΡΚ; Angus, Β .; Babbage, G .; et αϊ. Ασφάλεια και ανοσογονικότητα του εμβολίου ChAdOx1 nCoV-19 που χορηγείται σε ένα σχήμα πρώτης ενίσχυσης σε νεαρούς και ηλικιωμένους ενήλικες (COV002): Μία τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, δοκιμή φάσης 2/3. Lancet 2020 , 396 , 1979-1993. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  3. Walsh, ΕΕ; Frenck, RW; Falsey, AR; Kitchin, Ν.; Absalon, J .; Gurtman, Α .; Lockhart, S .; Neuzil, Κ .; Mulligan, MJ; Bailey, R .; et αϊ. Ασφάλεια και ανοσογονικότητα δύο υποψηφίων εμβολίων COVID-19 με βάση RNA. Ν. Έγκλ. J. Med. 2020 , 383 , 2439–2450. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  4. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, Ν.; Absalon, J .; Gurtman, Α .; Lockhart, S .; Perez, JL; Marc, GP; Moreira, ΕΔ; Ζερμπίνι, Γ.; et αϊ. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου BNT162b2 mRNA COVID-19. Ν. Έγκλ. J. Med. 2020 , 383 , 2603–2615. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  5. Μπάντεν, LR; El Sahly, ΗΜ; Essink, Β .; Kotloff, Κ .; Frey, S .; Novak, R .; Diemert, D .; Spector, SA; Rouphael, Ν .; Creech, CB; et αϊ. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του εμβολίου mRNA-1273 SARS-CoV-2. Ν. Έγκλ. J. Med. 2020 , 384 , 403–416. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  6. Ντάγκαν, Ν.; Barda, Ν .; Kepten, Ε .; Miron, Ο .; Perchik, S .; Katz, ΜΑ; Hernán, ΜΑ; Lipsitch, Μ .; Reis, Β .; Balicer, RD BNT162b2 mRNA COVID-19 Εμβόλιο σε εθνικό επίπεδο μαζικού εμβολιασμού. Ν. Έγκλ. J. Med. 2021 , 384 , 1412–1423. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  7. Logunov, DY; Dolzhikova, IV; Shcheblyakov, DV; Tukhvatulin, AI; Zubkova, OV; Dzharullaeva, AS; Kovyrshina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; et αϊ. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα ενός ετερόλογου εμβολίου COVID-19 βασισμένου σε φορέα rAd26 και rAd5: Μια ενδιάμεση ανάλυση μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής φάσης 3 στη Ρωσία. Lancet 2021 , 397 , 671–681. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  8. Cunningham, AS Ταχεία απόκριση: Ο υποψήφιος για εμβόλιο COVID-19 δεν είναι εντυπωσιακός: Το NNTV είναι περίπου 256. BMJ 2020 , 371 , m4347. [ Μελετητής Google ]
  9. Folegatti, ΜΜ; Ewer, KJ; Aley, ΡΚ; Angus, Β .; Becker, S .; Belij-Rammerstorfer, S .; Bellamy, D .; Bibi, S .; Bittaye, Μ .; Clutterbuck, EA; et αϊ. Ασφάλεια και ανοσογονικότητα του εμβολίου ChAdOx1 nCoV-19 κατά του SARS-CoV-2: Μια προκαταρκτική αναφορά μιας φάσης 1/2, μονής-τυφλής, τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής. Lancet 2020 , 396 , 467–478. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  10. Klement, RJ; Bandyopadhyay, PS Η επιστημολογία μιας θετικής δοκιμής SARS-CoV-2. Acta Biotheor. 2020 . [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  11. Ιωαννίδης, JPA; Axfors, C .; Κόντοπουλος-Ιωαννίδης, ΓΔ Κίνδυνος θνησιμότητας COVID-19 σε επίπεδο πληθυσμού για μη ηλικιωμένα άτομα συνολικά και για μη ηλικιωμένα άτομα χωρίς υποκείμενες ασθένειες σε πανδημικά επίκεντρα. Περιβάλλω. Res. 2020 , 188 , 109890. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  12. Rose, J. Μια αναφορά για το σύστημα αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών των εμβολίων στις ΗΠΑ (VAERS) σχετικά με τα βιολογικά ριβονουκλεϊκά οξέα αγγελιοφόρου COVID-19 (mRNA). Επιστήμη Νόμος 2021 , 2 , 59-80 για τη δημόσια υγεία . [ Μελετητής Google ]
  13. Edridge, AW; Kaczorowska, JM; Hoste, AC; Bakker, Μ .; Klein, Μ .; Jebbink, MF; Matser, Α .; Kinsella, C .; Rueda, Ρ .; Prins, Μ .; et αϊ. Η εποχιακή προστατευτική ανοσία του κορανοϊού είναι βραχεία. Νατ. Med. 2020 , 26 , 1691–1693. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  14. Havers, FP; Reed, Γ .; Lim, Τ .; Montgomery, JM; Klena, JD; Hall, AJ; Fry, ΠΜ; Cannon, DL; Τσιάνγκ, CF Gibbons, Α .; et αϊ. Οροεπιπολασμός αντισωμάτων στο SARS-CoV-2 σε 10 ιστότοπους στις Ηνωμένες Πολιτείες, 23 Μαρτίου έως 12 Μαΐου 2020. JAMA Intern. Med. 2020 , 180 , 1576–1586. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  15. Mateus, J .; Grifoni, Α .; Tarke, Α .; Sidney, J .; Ramirez, SI; Dan, JM; Burger, ZC; Rawlings, SA; Smith, DM; Phillips, Ε .; et αϊ. Επιλεκτικοί και διασταυρούμενοι επίτοποι SARS-CoV-2 Τ κυττάρων σε μη εκτεθειμένους ανθρώπους Science 2020 , 370 , 89–94. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  16. Doshi, P. COVID-19: Πολλοί άνθρωποι έχουν προϋπάρχουσα ανοσία; BMJ 2020 , 370 , m3563. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  17. Lavine, JS; Bjornstad, ON; Antia, R. Τα ανοσολογικά χαρακτηριστικά διέπουν τη μετάβαση του COVID-19 στην ενδημικότητα. Science 2021 , 371 , 741-745. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  18. Brandal, LT; Οφίτσεροβα, TS; Meijerink, Η .; Rykkvin, R .; Lund, ΗΜ; Hungnes, Ο .; Greve-Isdahl, Μ .; Bragstad, Κ .; Nygård, Κ .; Winje, BA Ελάχιστη μετάδοση SARS-CoV-2 από παιδιατρικές περιπτώσεις COVID-19 σε δημοτικά σχολεία, Νορβηγία, Αύγουστος έως Νοέμβριος 2020. Eurosurveillance 2021 , 26 , 2002011. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  19. Ludvigsson, JF; Engerström, L .; Nordenhäll, Γ.; Larsson, E. Open Schools, COVID-19, και Παιδική και Διδακτική Νοσηρότητα στη Σουηδία. Ν. Έγκλ. J. Med. 2021 , 384 , 669–671. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  20. Lorent, D .; Nowak, R .; Roxo, Γ .; Lenartowicz, Ε .; Makarewicz, Α .; Zaremba, Β .; Nowak, S .; Kuszel, L .; Stefaniak, J .; Kierzek, R .; et αϊ. Επικράτηση αντισωμάτων Anti-SARS-CoV-2 στο Πόζναν της Πολωνίας, μετά το πρώτο κύμα της πανδημίας COVID-19. Εμβόλια 2021 , 9 , 541. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  21. Ιωαννίδης, Ι. Το ποσοστό θνησιμότητας της λοίμωξης του COVID-19 συνάγεται από δεδομένα οροεπιπολασμού. Ταύρος. Παγκόσμιο όργανο υγείας. 2021 , 99 , 19F – 33F. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  22. Bendavid, Ε .; Mulaney, Β .; Sood, Ν .; Shah, S .; Ling, Ε .; Bromley-Dulfano, R .; Λάι, Γ .; Weissberg, Ζ .; Saavedra-Walker, R .; Tedrow, J .; et αϊ. COVID-19 Seroprevalence αντισωμάτων στην Santa Clara County, Καλιφόρνια. Εντ J. Επιδημιόλη. 2021 , 50 , 410–419. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  23. Lei, Υ .; Zhang, J .; Schiavon Cara, R .; Αυτός, Μ .; Τσεν, Λ .; Shen, Η .; Zhang, Υ .; Γιν, Ε .; Cho, Υ .; Andrade, L .; et αϊ. Η SARS-CoV-2 Spike Protein βλάπτει τη λειτουργία του ενδοθηλίου μέσω Down Regulation of ACE 2. Circ. Res. 2021 , 128 , 1323–1326. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  24. Kowarz, Ε .; Krutzke, L .; Reis, J .; Bracharz, S .; Kochanek, S .; Marschalek, R. Σύνδρομο «Μιμητρία COVID-19 που προκαλείται από εμβόλιο»: Οι αντιδράσεις ματίσματος εντός του ανοιχτού πλαισίου ανάγνωσης SARS-CoV-2 Spike έχουν ως αποτέλεσμα παραλλαγές πρωτεϊνών Spike που μπορεί να προκαλέσουν θρομβοεμβολικά συμβάντα σε ασθενείς που εμβολιάστηκαν με εμβόλια που βασίζονται σε φορέα (μη ομοτίμων αναθεωρημένη εκτύπωση). Res. Τετραγωνικά 2021 . [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  25. Φαρσαλινός, Κ .; Ελιόπουλος, Ε .; Λεωνίδας, DD; Παπαδόπουλος, GE; Τζάρτος, S .; Poulas, K. Nicotinic Cholinergic System and COVID-19: In Silico Identification of a Interaction between SARS-CoV-2 and Nicotinic Receptors with Potential Therapeutic Targeting Implications. Εντ J. ΜοΙ. Επιστήμη 2020 , 21 , 5807. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  26. Seneff, S .; Nigh, G. Χειρότερο από την ασθένεια; Επανεξέταση πιθανών ανεπιθύμητων συνεπειών των εμβολίων mRNA κατά του COVID-19. Εντ J. Θεωρία πρακτικών εμβολίων. Res. 2021 , 2 , 38–79. [ Μελετητής Google ]
  27. Alatawi, ΥΜ; Hansen, RA Εμπειρική εκτίμηση της ανεπαρκούς αναφοράς στο Σύστημα Αναφορών Ανεπιθύμητων Συμβάντων της Αμερικανικής Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων (FAERS). Γνώμη ειδικών. Ναρκωτικό Saf. 2017 , 16 , 761-767. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  28. Moore, TJ; Bennett, CL Υποβολή αναφοράς αιμορραγικών και θρομβωτικών επιπλοκών της φαρμακευτικής αμερικανικής διοίκησης τροφίμων και φαρμάκων στις ΗΠΑ: Εμπειρικά ευρήματα για τη βαρφαρίνη, την κλοπιδογρέλη, την τικλοπιδίνη και τη θαλιδομίδη από το Southern Network on Adverse Reactions (SONAR). Σεμίν. Θρόμβος. Hemost. 2012 , 38 , 905–907. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]
  29. Hazell, L .; Shakri, SAW Υπο-αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων Μια συστηματική ανασκόπηση. Ναρκωτικό Saf. 2006 , 29 , 385–396. [ Μελετητής Google ] [ CrossRef ]

Σημείωση εκδότη: Το MDPI παραμένει ουδέτερο όσον αφορά τις αξιώσεις δικαιοδοσίας σε δημοσιευμένους χάρτες και θεσμικές σχέσεις.

Σημείωση ιστολογίου: Το «Κανένα ζόρι» παραμένει ουδέτερο όσον αφορά τις αξιώσεις δικαιοδοσίας σε δημοσιευμένους χάρτες και θεσμικές σχέσεις.

© 2021 από τους συγγραφείς. Άδεια χρήσης MDPI, Βασιλεία, Ελβετία. Αυτό το άρθρο είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης που διανέμεται υπό τους όρους και τις προϋποθέσεις της άδειας Creative Commons Attribution (CC BY) ( https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).

Μετάφραση από το πρωτότυπο: Καταχανάς (Γ. Μεταξάς)

πηγή: MDPI

Παρατήρηση Καταχανά 1:

Εύχομαι οι γνωστοί αρθροκλέφτες (Κ.Π., Ρ.Ν., Ν.Χ. κλπ) που παριστάνουν τους μεγάλους ιστότοπους, να σεβαστούν τον κόπο που κατέβαλα για τη μετάφραση του κειμένου και να μην «οικειοποιηθούν» αυτό το άρθρο.

Παρατήρηση Καταχανά 2:

Το ιστολόγιό μας, προβάλλει άρθρα με σαφείς παραπομπές, ώστε να μην υπάρχει αμφισβήτηση περιεχομένου. Προσπαθούμε για την έγκυρη και αδιαμφισβήτητη ενημέρωσή σας.

Σχολιάστε

Εισάγετε τα παρακάτω στοιχεία ή επιλέξτε ένα εικονίδιο για να συνδεθείτε:

Λογότυπο WordPress.com

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό WordPress.com. Αποσύνδεση /  Αλλαγή )

Φωτογραφία Google

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Google. Αποσύνδεση /  Αλλαγή )

Φωτογραφία Twitter

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Twitter. Αποσύνδεση /  Αλλαγή )

Φωτογραφία Facebook

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Facebook. Αποσύνδεση /  Αλλαγή )

Σύνδεση με %s

Αρέσει σε %d bloggers: